今日话题 

FMEA如何解读基因编辑的失效模式及失效后果?

欢迎大家来到精益工作坊,前段时间的热搜“世界首例基因编辑婴儿”引发争议,中国122位科学家发表联合声明,强烈谴责首例基因编辑行为,今天我们一起借助FMEA,解读基因编辑的失效模式及失效后果?

 

 

 

 

 

 

前段时间,一则新闻震惊全世界。

贺建奎教授团队宣布:首例免疫艾滋病基因编辑婴儿在中国诞生。

“我们修改了一对双胞胎的胚胎基因,

使她们出生后即能天然抵抗艾滋病,

这对双胞胎(露露和娜娜)现在已经出生。”

这个消息一宣布,

全世界一片哗然。

中国122位科学家发表联合声明:强烈谴责首例基因编辑行为。

Martin老师不懂基因编辑技术,

但Martin老师想从FMEA的角度还原问题的本质,

从FMEA预防措施出发看其有效性,

从FMEA的失效模式出发看“脱靶”失效,

从FMEA的失效后果发出看其“脱靶”的严重度。

 

 1

这种基因编辑的预防措施,真能天然抵抗艾滋病?并不是。

多科学家已经站出来说了:

“贺建奎只告诉你这俩孩子可以免疫HIV,

却没告诉你HIV也分两个亚型——R5和XR4。

贺建奎只是更改了CCR5基因,

所以两个孩子未来只能免疫R5型HIV的感染,

而对另一种HIV没有抵抗力。”

也就是说,

被改变了基因的露露和娜娜,

并不能完全抵抗艾滋病,

而且不能免疫中国的主流艾滋病亚种。

 

 

什么是基因的编辑、剪辑、脱靶?基因编辑有哪些的失效?

最近听到最多的新词,就是什么编辑啊、剪切啊,

一开始,突然吸引了全世界的目光,

引起了社会的密切关注,并上升到伦理道德的高度。

还以为是什么文件编辑、剪切呢?

定睛一看,哦,人家说的是基因编辑、基因剪切,

不是我正在处理的文档编辑、剪切、复制、粘贴。

他们又无数次地提到了“脱靶”,

进一步触及了我的知识盲区。

基因也会脱靶?

到底是谁开的枪?

开玩笑了,这里的脱靶非打靶的脱靶,

你在编辑基因时,

你想改造A基因,结果打掉B基因,这就叫脱靶。

根据PFMEA的失效模式的定义,

那么在基因编辑过程中,

失效模式是从完成的结果,工作任务中推断出来的,

基因编辑简单来说,像一个制作精良的橡皮擦,

能针对出了毛病的基因,进行精准的“擦除”

通用汽车推荐的7种失效模式来看,

我们就不能说基因剪辑过程中的失效只有“脱靶”,

或者说“脱靶”应有多种失效的表现,

如:没有剪,剪太多,剪太少,剪错位置,不确定的剪,不均衡的剪,剪的太快,剪的太慢~~~

我们再删除那些没有意义的失效模式,

至少还有:剪太多,剪太少,剪错位置等。

哦,我们明白了基因剪辑过程中有这些失效模式了,

那么如果是产生了“脱靶”,

到底有什么样的后果和影响呢?

 

 3

基因编辑中的“脱靶”有什么失效后果呢?

那么好的技术为什么不会被大力推广呢?

主要是因为目前医学界还无法预知其潜在的危害性,

技术层面还不成熟。
万一把好的基因给过度剪掉了呢?

万一有问题的基因组剪辑得不够干净呢?

或者再造成基金组不可预知的突变呢?
这些问题一旦出现,

不仅仅是对当事人的健康安全有很大的威胁,

并且这些人长大后还要结婚生子,

后续的遗传过程中会有怎样的变异,更是无法预知。

那我们来看看什么是FMEA的失效后果,

失效后果是指基因编辑过程中,

“脱靶”造成的影响是什么?

我们来看看科学家如何说:

“CRISPR/Cas9技术虽然比较成熟,

但依然存在脱靶问题,

也就是说,

不是每次都能得到我们想要的基因编辑结果,

这是一个非常巨大的风险。

这里要强调的是FMEA分析时,

失效后果是假设失效已发生的影响,

不考虑其发生度,不管发生度有多小,

目前虽然很多技术可以排查脱靶率为0.1%的精度范围,

让中靶率达到99%以上,

但这样的精度做做试验是可以的,

但放在人身上依然是很危险的。

而且,你以为改了CCR5,

真的只是改变了这一个免疫艾滋病的基因吗?

第一,FMEA的失效后果考虑直接后果是:

其他与之相关的基因会不会发生变化?

人体相互依存的基因系统会不会发生连锁反应?

我们对此一无所知。

万一出现某种意外,

很可能导致露露和娜娜出现严重损伤乃至死亡。”

会不会影响孩子的生育能力?

一个很现实很残酷的问题是:

如果因为脱靶和基因误伤,

两个孩子长大后失去了生育能力,那又该怎么办?

还有,即便能正常生育,

这种被改动基因的人与没有被改动基因的人结婚,

生下的后代会不会有缺陷?

如果有缺陷,

而这个缺陷刚好和某种致命病毒吻合,

那又将给孩子带来多大的伤害?

 

第二,从FMEA的失效后果要考虑法规的要求,

2003年12月,由中国科技部和原卫生部制定的

《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》

明确规定可以以研究为目的对人体胚胎实施基因编辑和修饰,

但必须遵守14天法则。

“14天法则”是指该指导原则第六条,明确规定:

进行人胚胎干细胞研究,必须遵守以下行为规范:

(一)利用体外受精、体细胞核移植、单性复制技术或遗传修饰获得的囊胚,其体外培养期限自受精或核移植开始不得超过14天。

(二)不得将前款中获得的已用于研究的人囊胚植入人或任何其它动物的生殖系统。也就是说,利用体外受精、体细胞核移植等技术、在研究范围内获得的人类胚胎,“其体外培养期限自受精或核移植开始不得超过14天”。

可见,

贺建奎这项以生殖为目的并进行了一个妊娠周期的试验研究,

已经违反了法律。

这里也涉及到伦理问题,

进行的生物医学研究试验的伦理和科学标准

已在一些国际性的指南中制定和确立,

包括世界医学会《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织委员会(CIOMS)的《人体生物医学研究国际伦理指南》等。

中国制定的相关伦理规范都遵守

这些准则及联合国科教文组织的有关规范,

与欧美国家一样, 

涉及人的生物医学研究必须经过伦理审查委员会的审查。

中国的伦理委员会可以分为两种,

一是咨询性质的伦理委员会,

如国家卫生委医学伦理专家委员会;

二是审查性质的机构伦理委员会,

如医院、高等院校等设立的伦理委员会。

但不管在哪里,国内外所遵循的伦理原则都是一样的,

在目前的法律及政策层面,

都坚决反对以生殖为目的对人类生殖细胞进行基因编辑。

11月26日傍晚,122名科学家发表联合声明

,直指这项所谓研究的生物医学伦理审查形同虚设。

直接进行人体实验,只能用“疯狂”来形容。

而该事件对于中国科学,

尤其是生物医学研究领域在全球的声誉和发展都是“巨大的打击”,

对中国绝大多数勤勤恳恳科研创新又坚守科学家道德底线的学者们极为不公平。